¿Por qué los IECA deben seguir siendo el inhibidor del SRAA preferido en los pacientes con ICFEr?

En todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida (ICFEr), desde la clase II al IV de la NYHA**, los tratamientos médicos basados en la evidencia, como los beta-bloqueadores y los IECA*, aumentan la supervivencia, reducen las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y mejoran la calidad de vida y los síntomas. Según las guías, los prescriptores deben aumentar su dosis hasta la máxima dosis tolerada para incrementar los beneficios clínicos del paciente.1

¿Qué ocurre con el uso del nuevo tratamiento de la insuficiencia cardíaca, sacubitrilo/valsartán (ARNi***), que se comparó con los IECA de baja dosis (enalapril 10 mg bid) en el mismo tipo de pacientes?

El ensayo PARADIGM-HF comparó efectivamente un ARNi, sacubitrilo/valsartán a dosis completa, con enalapril a dosis baja en pacientes sintomáticos con ICFEr (FE<40%). Los resultados mostraron que, en general, el ARNi redujo significativamente el riesgo relativo de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en un 20% (0,8 (0,73-0,87))2.

Si bien este criterio de valoración primario fue significativo en los pacientes de clase I/II de la NYHA (0,75 (0,68-0,84), no fue concluyente en los pacientes de estadio III/IV de la NYHA (0,92 (0,79-1,08). La p de interacción fue significativa, confirmando la fuerte diferencia estadística entre los 2 grupos (p=0,03). De hecho, los pacientes en estadio III/IV que recibieron sacubitrilo/valsartán sufrieron un aumento de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (1,09 (0,91-1,31). Curiosamente, un segundo estudio denominado ensayo LIFE3 evaluó sacubitrilo/valsartán en este tipo de pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada en estadio III/IV de la NYHA. En la publicación de Lancet del ensayo LIFE, los autores reconocieron claramente esta ausencia de beneficio del ensayo PARADIGM-HF, "no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento con sacubitrilo/valsartán y con enalapril en cuanto a muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en los pacientes más enfermos con insuficiencia cardíaca de clase III a IV de la NYHA". 2,3

El ensayo LIFE también confirmó esos primeros resultados negativos de PARADIGM-HF. El criterio de valoración principal no encontró diferencias significativas en la evolución de los niveles de NT-pro-BNP entre sacubitrilo/valsartán y el comparador (0,95(0,84-1,03), p=0,45). Además, sacubitrilo/valsartán no demostró ninguna diferencia en el número de días vivos, fuera del hospital y sin eventos de insuficiencia cardíaca de los pacientes (p = 0,15). De hecho, hubo un aumento de eventos en los pacientes de la NYHA III/IV que recibieron sacubitrilo/valsartán, con un incremento del 32% en Muerte Cardiovascular u Hospitalización por Insuficiencia Cardíaca (1,32 (0,86-2,03)). La muerte por todas las causas, la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la muerte cardiovascular, como criterios de valoración aislados, tampoco fueron significativos. Los pacientes también sufrieron un aumento de la hipotensión (+17%) y la hiperpotasemia (+17%, p=0,04).

Como el ensayo LIFE fue una poderosa confirmación de los resultados negativos de PARADIGM-HF en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada en estadio III/IV de la NYHA, destacando una ausencia de superioridad de sacubitrilo/valsartán, pero una mayor tasa de efectos secundarios, en comparación con los IECA de dosis baja o los ARA de dosis completa, los IECA deben seguir siendo el inhibidor del SRAA preferido para la clase III/IV de la NYHA.

Además, dado que otro ensayo, PARADISE-IM4, confirmó la ausencia de interés de sacubitrilo/valsartán en pacientes post-IAM con FEVI<40% en Muerte Cardiovascular u Hospitalización por Insuficiencia Cardíaca (0,90 (0,78-1,04)4, en comparación con los IECA a dosis completa, ¿cuál es el interés real de sacubitrilo/valsartán con sólo una eficacia demostrada frente a los IECA a dosis bajas en el estadio II de la NYHA? Esto también cuestiona el modo de acción del sacubitrilo, en particular sobre el remodelado cardíaco.

Por lo tanto, para mejorar la supervivencia y los síntomas de los pacientes con insuficiencia cardíaca, la opción necesaria sigue siendo optimizar los tratamientos de los pacientes mediante la consecución, en pocos pasos, de un aumento de la dosis de IECA hasta su máxima dosis tolerada y, por supuesto, de un aumento del beta-bloqueador.

Curiosamente, el control de la frecuencia cardíaca (FC) por debajo de 70 lpm, reconocido por proporcionar una reducción adicional de la muerte cardiovascular o de la hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes en estadio I/II de la NYHA y en estadio III/IV de la NYHA5,6, no se obtuvo en los ensayos PARADIGM-HF (FC media=73) o LIFE (FC media=81), y por tanto sigue siendo un objetivo terapéutico adicional importante.

Por último, esos tres objetivos, los IECA en dosis altas, los beta-bloqueadores en dosis altas y el control de la FC<70 lpm, todos ellos recomendados por las guías de la ESC, siguen siendo la forma más basada en la evidencia de reducir los síntomas, las hospitalizaciones y la mortalidad en todos los pacientes con IC, incluidos los pacientes en estadio III/IV1,4.

*ACEi: Angiotensin-converting enzyme inhibitors

**NYHA: New York Heart Association

***ARNI: Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor

**** NT-proBN : N-terminal (NT)-pro hormone BNP

¹ 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, Volume 42, Issue 36, 21 September 2021, Pages 3599–3726,

² Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees.

³ LIFE TRIAL. Effect of Treatment With Sacubitril/Valsartan in Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction A Randomized Clinical Trial Douglas L. Mann; Michael M. Givertz,; Justin M. Vader & al, AMA Cardiol. 2022;7¹:17-25

⁴ Maurizio Volterrani et al. Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure (the CARVIVA HF trial) Int J Cardiol. 2011 Sep 1;151²:218-24. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.06.098

⁵ Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study

⁶ Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study nger Ekman & al, European Heart Journal (2011) 32, 2395–2404.

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